独孤信抛下家人来到西魏之后，宇文泰自然要关心他的个人问题。于是他娶妻又纳妾，生下了六子七女，儿女成人后婚嫁之事也就提上日程。
独孤信身为柱国，愿意与他结为亲家的人满坑满谷。独孤将军遂心所愿，为女儿们都精心挑选了各方面都出类拔萃的丈夫。
第一次做岳父，独孤信与铁杆兄弟宇文泰做了儿女亲家，将长女嫁给了宇文泰的长子宇文毓。
宇文毓小名统万突，虽是长子却为庶出，他于公元548年受封为宁都郡公，时年十四岁。大概就在他封郡公后不久，大独孤氏就嫁给了他。独孤信选婿的眼光是很准的：宇文毓虽是庶出，但是人品出众，不但文采斐丽而且性情温柔敦厚。因此，独孤氏出嫁后，和宇文毓情投意合，夫唱妇随，生活安逸。
而这一切在西魏恭帝四年（公元557）的时候宣告结束。
宇文泰是在头一年去世的，临终时他将家国都托付给了侄儿宇文护。谁也不知道叔侄俩之间到底都有些怎么样的密议，总之，宇文泰死了刚俩月，宇文护就让恭帝帝位“禅让”出来了。而且“效法尧舜”也学得很到家：新任的北周孝闵帝宇文觉，就是西魏皇家的女婿，娶的是文帝元宝炬的五女儿晋安公主。
宇文觉这年只有十六岁，称帝也好、治国也好，权力都掌握在堂兄宇文护的手里。这位小皇帝对专权的宇文护十分忌惮，而叔伯辈的几位柱国也深有同感。于是事件就发生了。
八柱国之一的赵贵不但对宇文护专权不满，多少还有几分为旧主魏帝抱不平，他联络独孤信，想要除掉废魏帝又专权的宇文护。谁知事机不密，被开府宇文盛告发。
结果是可想而知的。北周开国后仅两个月，赵贵就被处死，独孤信在国中声望极高，宇文护不敢公然判罪也不敢株连他的家族，但是也仍然在一个月后逼他自杀了。独孤信死时五十五岁。
两位柱国先后被害，孝闵帝更觉得大事不妙。他毕竟年青心急，不久又策划第二次诛杀宇文护。结果还是失败。虽然此后孝闵帝试图与宇文护搞好关系，但是开弓没有回头箭，宇文护已经容不得他了。——当年九月，孝闵帝被堂兄废为略阳公，一个多月后被杀。
孝闵帝死后，宇文护也没有自立为帝。与其说他没有那个想头，还不如说他没有那个胆子。他只想扶立傀儡当手握实权的太上皇，不想成为众矢之的。他选中了堂弟宇文毓为帝。
宇文毓成为北周第二任皇帝，谁能当皇后？宇文护心中有鬼，自然不敢也不愿让独孤信的女儿做皇后。然而在这件事上，宇文毓却异常的坚持。这不但是他为岳父抱不平，也是因为他和独孤氏少年夫妻一往情深，更重要的是，假如他表现出一丝的退让，那么宇文护就更容易将没有明确身份的独孤氏置于死地。即使出于保护妻子性命的意愿，他也一定要让独孤氏当上皇后。
这件事在朝堂上引起了不小的波澜，最后独孤氏终于在丈夫称“天王”的第二年（公元558）正式成为王后。
然而独孤氏并不因为自己成为王后，就忘却了宇文护的杀父之仇；再加上丈夫又处在宇文护的阴影之下随时有性命之忧，她就更是满怀愤懑。
不久，独孤氏就郁恨成疾，去世之时，她仅仅当了两个月王后，谥明敬。
独孤氏死后，宇文毓无心后宫，也没有再提立后之事，一年后他改“天王”为“皇帝”，也仍然追称死去的独孤氏为“皇后”。宇文护对堂弟顾念亡妻的表现看在眼里，再加上一向文质彬彬的宇文毓渐渐表现出对军务的关注，这就更引起了他的忌惮。
独孤氏去世不到两年，宇文护便向她的丈夫下了杀手。武成二年四月辛丑（公元560年），26岁的宇文毓被毒死，与独孤氏合葬。
继任的皇帝是宇文毓的弟弟宇文邕，他吸取了两位哥哥的教训，整整韬光养晦十三年，终于把宇文护杀掉。
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