然而，长孙皇后的这颗毒药没有得到派上用场的机会。太宗康复后不久，长孙氏就病倒了。
长孙所患的病，是多年旧疾“气疾”（哮喘、肺病）。用中医的观点，这实在是令人无法轻松的疾病。肺主气主悲，气不畅则郁闷焦虑夜不能寐。就算不发病，人也常有心思缜密多愁善感的倾向。然而就是这样体质的一个女人，却自幼丧父、寄人篱下。虽然长大后她找到了爱情，偏偏爱上的男人是李世民。幼年的不幸似乎只教会了她善待别人，却偏偏没有学会善待自己。嫁给李世民二十三年，是八千多个日子，她究竟又能有几个轻松安眠的夜晚？多年压抑的情绪，只会将她的旧病越积越深。
贞观八年，在生育最后一个孩子新城公主前后，潜藏已久的病魔终于发作，并迅速吞噬着长孙氏的生命。
尽管已经抱病在身，长孙氏仍然念念不忘她的皇后职责，随后的日子，唐王朝的宫廷内部也大事不断：贞观九年，太上皇李渊病逝，贞观十年初，太宗诸弟诸子徙封……于是她的病就始终辗转反覆。
最后，在一个深夜，她强撑着陪太宗出宫视事，风寒侵袭，病情迅速加重，医生也束手无策。皇太子李承乾只得想别的办法：“能不能大赦天下，再多度人入佛道，祈求神助？”长孙氏拒绝道：“生死有命，非人力所能变易。如果行善可以延寿，我自问一生也从未做过问心有愧的事；如果无效，又何必妄求福报？大赦是国家大事，你父亲也从来不参与佛道之事，实在不必为了我一人擅动天下法度，更不能让皇帝做他原本不愿意做的事情。”
李承乾无奈，只得把母亲的话转述给了左仆射房玄龄，房玄龄又将此事转奏太宗。长孙皇后的话使众臣都嘘唏不已，纷纷请求太宗大赦并礼佛。太宗统统照办并亲力亲为。消息传到长孙氏的耳中，她反复地要求太宗不要如此，太宗只得中止计划。
长孙氏的病，终于到了不可挽回的地步。然而弥留之际，她最担心的仍然不是自己的性命，而是获谴重臣房玄龄的遭遇前途，对太宗说：“玄龄事陛下最久，一向小心谨慎，大小奇谋秘计他都有份参与，却从来没有向任何人泄露过，实在是忠心耿耿。如果不是极大之罪，陛下就一定不要亏待他。”随后她又说：“对于我的家族，要想保全他们长久，就一定不能让他们掌握权要，给一个散官闲职就行了。至于我自己，活着无益于世，死了就更不能耗费世间资财。只须因山而葬，不起坟，不用厚重棺椁，以木器陶器陪葬即可，再举行俭朴的葬礼。还愿陛下亲君子远小人，纳忠谏屏谗言，省作役止游畋，妾虽殁于九泉，诚无所恨，亦是陛下未忘妾也。”
贞观十年六月二十一日，长孙皇后逝于立政殿，享年三十六岁。五个月后，唐太宗将年轻的妻子下葬于昭陵，谥“文德皇后”。
“坤厚载物，德合无疆”。当年那副卦中的短短八个字，包含了怎样的含义，需要怎样的睿智、情操和牺牲精神，才能
长孙氏死后，太宗在遗物中发现了她亲手编纂的《女则》十卷。
《女则》没有流传下来，根据记载，这部书中的内容，是采集古代女子卓著的事迹总汇，是长孙皇后平日翻阅以随时提醒自己所用，与班昭所著的《女诫》完全不是同一回事。在她生前，即使是她的丈夫都没有见过这部书。太宗手持妻子生前的著述，睹物思人更增哀伤。
长孙皇后生前，太宗虽然与她有结发深情，却仍然不免辗转于诸妃之间。似乎直到妻子彻底撒手人寰，拿到那部被翻阅得已显陈旧的《女则》，太宗才完全地触动，发觉自己失去了怎样的无价之宝，才明白自己曾经让她经历了怎样的冷清孤单。长孙氏在丈夫的思念中，日复一日地完美无瑕。所有活着的女人，都敌不过死去的她。
长孙氏去世前，太宗的女人们先后为他孕育了二十一女十三子。长孙氏去世后十三年间，后宫孕育的孩子却只有一个，而且离长孙氏之死也起码有六七年了。似乎正当盛年的李世民感受男女欢爱的激情，都随着长孙氏一起逝去了。
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