建安十七年（212年）十月，大约在董昭提出恢复五等爵制的同时，曹操决定从东线发动一次对孙权的远征，如果不算上一次援救合肥，赤壁之战后曹操先后发动过三次亲征孙权的军事行动，分别在建安十七年（212年）、建安十九年（214年）和建安二十年（215年），今年算是第一次。
在曹操生命中的最后一个十年，他仍然经常领兵出征，主要战场有两处：东线的合肥、濡须口，西线的关中、汉中。奇怪的是，曹操在西线接连得手，先是打败了马超、韩遂，平定了关中，进而平定了陇右，以后又远征汉中，收降了张鲁，但是在东线作战他却屡屡无功而返，只能望长江而叹。
有人认为这是对手不同，马超、韩遂、张鲁这些人不能与孙权相提并论。这也许是个理由，但还有另一点不容忽视，曹操先败于赤壁，后来又多次止步于长江边上，与曹军善于平原和山地作战，而不擅长水战有关。直到后来，曹丕称帝后这种局面仍未改观，数十年中，长江成了曹军无法逾越的天险。
参加本次远征的部队仍然先在谯县集结，曹操对这次亲征寄予厚望，特地请献帝派尚书令荀代表朝廷到谯县来慰问。天子派大臣到前线劳军也是惯例，但由实际上主持朝廷日常工作的荀亲自前来，是以前没有过的。包括荀本人在内，许多人都注意到了这个细节，感觉将有什么事发生。果然，曹操随后就以献帝的名义发布诏令，改任荀为光禄大夫，不再担任尚书令一职，以侍中、光禄大夫的名义代表天子（持节）继续留在军中，并担任曹操的军事顾问（参丞相军事）。
这一任命非同小可，光禄大夫的品秩是“比二千石”，品秩二千石可以看作正部长级，“比二千石”略低于二千石，可以视为副部长级。荀担任了十多年的尚书令一职，品秩只有一千石，算是个司局级，看起来他升官了，可尚书台是朝廷的秘书局和机要局，实际权力要大得多，远远超过了一般部长，尤其在当前的局势下，尚书令处理朝廷日常工作，是曹操在许县的代言人。
在士人们的心目中，荀就是他们的领袖，当个部长都屈才，就连曹操都认为荀的地位应该更高，一度曾经想让他担任三公之一的太尉，被荀本人拒绝了。
现在，再笨的人都明白，荀的尚书令变成了光禄大夫决不是升官，而意味着他失宠了。并且，曹操让荀参与丞相府军事，这样就把荀变成了自己直接的下级。
荀郁闷至极，于是病了。
不过，也参加了此次远征的曹丕后来在《典论自序》里记录有荀来军中慰问的事，从当时的情况看荀的精神状态挺好。
曹丕写道，他随同大军驻扎在曲蠡（今河南临颍）时，荀曾来军中慰问，他们还有过闲谈。当时荀兴致颇高，他对曹丕说：“听说你能左右开弓射箭，这实在不简单（闻君善左右射，此实难能）。”
曹丕说：“您还没见过我在马上昂首大呼，俯视马蹄、仰射月支的时候吧？”
荀笑道：“那是呀（乃尔）。”曹丕说：“箭靶放在固定的地方，即使百发百中，也没有什么了不起的（的有常所，虽每发辄中，非至妙也）。如果在平原上立马疾驰，脚下是丰美的草地，追逐野兽，射杀飞禽，箭不虚发，射中猎物又能洞穿它，这才算高妙。”
所在部队的参谋长（军祭酒）张京也在坐，回头看着荀拍手称好。
从上面这段记述里似乎看不出荀心事重重，反而觉得让他来军中慰问他也挺高兴。
不过，曲蠡这个地方还在许县附近，荀这时还没有到谯县，尚不知曹操把自己留下不让走，所以曹丕写他的职务时还说是“尚书令”。荀或许想这只是一次简单的慰问活动，结束后即可返回许县。
当然还有一种可能，那就是曹丕故意这样写的。荀死后关于他的死因问题有种种猜测，曹丕在《典论》这篇谈论文艺和哲学问题的学术著作中专门把跟荀闲谈这样的事也写进来，多少有点刻意之嫌。曹丕也许想告诉大家，荀确实是生病死的，关于他死因的种种传闻都不可靠。
曹操很快率大军推进到长江边上的濡须口一带，此时荀因病留在了寿春，在这里他的健康状况迅速恶化，最终病逝于寿春，这一年他正好五十岁。
《三国志》说荀的死因主要是有病，心情郁闷也是原因之一（以忧薨），但《魏氏春秋》一书却认为他是自杀。据《魏氏春秋》记载，曹操这时赠给荀一些吃的东西，荀打开后发现里面是空的，荀感到这是曹操在暗示自己什么，于是喝毒药自杀了（太祖馈食，发之乃空器也，於是饮药而卒）。
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