建安二十一年（216年）二月，曹操从汉中回到邺县。五月，进封为魏王。十月，再次起兵远征孙权。十一月，大军到达谯县。
曹操的夫人卞氏以及儿子曹丕随征，曹丕的夫人甄氏因病留在邺县，曹丕十二岁的长子曹睿，以及女儿东乡公主也由祖母卞氏带着随征。
大军到达合肥后进行了短暂休整，曹操听张辽等人汇报了合肥之战的经过。据《三国志张辽传》记载，曹操还专门察看了张辽大败孙权的逍遥津，并在此叹息很久（循行辽战处，叹息者良久）。之后，曹操给张辽所部增加了人马，让他移屯于居巢（今安徽桐城南）。
次年正月，曹操也到达居巢，这里在濡须口的上游，距濡须口有一二百里，距皖县近在咫尺。
曹操的想法是先不急于攻打濡须口，先夺回江北的战略要地皖县，之后采取稳扎稳打的办法，彻底拔掉濡须口这颗钉子。
但不凑巧的是，这时军中又发生了瘟疫。据《三国志司马朗传》记载，曹操任命的兖州刺史司马朗亲自到军中慰问得病的士卒，亲自问医送药（军士大疫，朗躬巡视，致医药），结果自己不幸染病，不治身亡，终年四十七岁。
司马朗是司马懿的大哥，“司马八达”之首。
这场瘟疫来势凶猛，其波及范围包括整个北方以及长江流域，曹植在《说疫气》一文中写道：“建安二十二年瘟疫流行，家家都饱尝失去亲人的悲痛，有的全家都病死，甚至整族灭绝。有人认为是鬼神在兴风作浪，但是罹患此难的，多是穿粗布衣服、吃草食的人家的孩子，而身居高庭大院、整天锦衣肉食之家，死的却比较少。这是自然阴阳二气失调而发生的瘟疫，哪里是什么鬼神？愚昧的人插起桃符来驱鬼，真的可笑。”
而据曹丕的《又与吴质书》记载，徐干、陈琳、应、刘桢都死于这场瘟疫，建安七子中的另一位重要人物王粲也死于这次行军途中，据推测也与这场瘟疫有关。
建安七子几乎同时死去了五个，这场大瘟疫对文学事业造成了重创。
被重创的还有曹操的伐吴大业，因为有上次赤壁之战的教训，他深知军中流行疾病会对部队的战斗力造成很大伤害，所以不敢掉以轻心，他还有了撤兵的想法。
这时候，孙权突然派都尉徐详来请降，正好给了曹操一个台阶，曹操决定回师。
在战事仍不明朗的情况下孙权来了个一百八十度的转弯，的确让很多人不解，但熟悉孙权的人都知道，他这样做自有盘算。
孙权突然发现，自己在濡须口一带拼命与曹军对抗，付出了极大代价，自己多次面临险境，但收获并不多，反而让盟友刘备占了便宜。
刘备夺取益州后对荆州并不放手，经过双方的斗争和妥协，勉强达成了划湘水而治的协议，但是坐镇荆州的关羽最近动作很多，对孙吴已经构成了事实上威胁。
孙权突然发现，自己原来是那么傻。恰在此时，一向拥护孙刘联盟的鲁肃病故，接替他的吕蒙有着不一样的战略主张，他认为关羽对孙吴的威胁远远大于曹操。吕蒙一上任，就开始谋划与关羽争夺荆州，在这种大背景下，孙权急于同曹操修好。
曹操也急于从濡须口一线抽身，除了瘟疫外，远在成都的刘备正虎视眈眈地盯着刚到手的汉中，他派张飞、马超攻占了武都郡的治所下辩（今甘肃成县）。武都郡影响着汉中侧翼的安全，马超在凉州一带素有影响，与羌人、氐人的部落首领关系密切，随时能翻起大浪来。
这让曹操根本没心思再在濡须口再打下去。
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